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近日，成人有声小说 肿瘤研究所武明花课题组在国际学术期刊Cancer Letter 上在线发表了题为“Selective inhibition of ELFN2-containing PP1 hinders autophagy and enhances temozolomide sensitivity in Glioblastoma”的原创性研究。该研究通过单细胞测序与多组学分析，揭示了胶质母细胞瘤（GBM）中高表达蛋白ELFN2是一个抑制蛋白磷酸酶PP1活性的调节亚基，可驱动细胞自噬并介导TMZ耐药；并发现已上市的表观遗传药物伏立诺他（Vorinostat）能精准靶向这一通路，与TMZ联用展现了更好的抑瘤效果，为治疗胶质母细胞瘤TMZ耐药提供了全新视角。

GBM是成人中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤，尽管手术、放化疗等综合治疗手段不断进步，但患者中位生存期仍仅约15个月。替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗药物，其疗效严重受限于肿瘤固有的或治疗过程中获得的耐药性。已知“促生存自噬”是癌细胞抵御化疗压力、获得耐药性的重要保护机制，但如何精准阻断这一过程而不引发毒性，是领域内长期未能解决的难题。

研究团队通过构建原发与复发GBM的单细胞图谱，发现复发肿瘤中“缺氧应激”肿瘤细胞亚群显著扩增，且该耐药亚群以ELFN2基因高表达为主要特征、患者预后差。机制研究表明，ELFN2作为蛋白磷酸酶1的调节亚基，抑制其活性并促进可变剪接因子SRRM1磷酸化，进而诱导自噬相关基因TMBIM6可变剪接产生促自噬的MXE4异构体，最终激活自噬、导致胶质母细胞瘤TMZ耐药。对ELFN2上游调控层面研究显示，胶质母细胞瘤中具有抑瘤作用的LRRC4可以通过发挥转录因子的作用结合ELFN2的启动子区域，上调H3K9me3、H3K27me3水平，抑制ELFN2转录，然而，胶质母细胞瘤中高表达且具有促瘤作用的长链非编码RNA LINC00470能与LRRC4蛋白结合，将LRRC4阻滞在细胞质中，阻止其入核，从而解除LRRC4对ELFN2的抑制。基于上述机制，研究者通过分子对接筛选发现HDAC抑制剂伏立诺他（Vorinostat）能有效结合并显著降低ELFN2表达、恢复PP1活性并抑制自噬；在颅内荷瘤小鼠模型中，伏立诺他联合TMZ治疗显著抑制肿瘤生长、延长生存期。本研究揭示了胶质母细胞瘤TMZ耐药的关键机制，并为胶质母细胞瘤联合治疗策略提供了基础。成人有声小说 武明花、高伟和南华大学王兵为并列通讯作者，博士生、南华大学付海娟为第一作者。

       文章链接： //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42276409/

（一审：柳学渊 二审：黄河 三审：王宽松）